bruce Anane
Les chercheurs ont découvert que des millions de personnes dans le monde sont porteuses d’une variante génétique qui contrôle la mort cellulaire « explosive » liée à l’inflammation. Ils disent que cela pourrait expliquer pourquoi certaines personnes sont sujettes à développer des maladies inflammatoires et potentiellement conduire au développement de traitements personnalisés.
La mort cellulaire est le moyen utilisé par l’organisme pour se débarrasser des cellules endommagées, indésirables ou malades. Une forme de mort cellulaire, l’apoptose, est considérée comme « programmée » car il s’agit d’un processus hautement régulé. La nécrose, en revanche, est « imprévue » en raison de sa nature incontrôlée. Il existe ensuite une nouvelle forme de mort cellulaire appelée nécroptose, qui imite à la fois l’apoptose et la nécrose.
La nécroptose se distingue des autres formes de mort cellulaire par sa férocité : essentiellement, les cellules explosent, déclenchant une alarme à laquelle répondent les autres cellules du corps. Alors que l’apoptose provoque généralement une réponse immunologiquement silencieuse, la mort cellulaire nécroptotique, entretenue par le gène MLKL, libère des molécules qui favorisent l’inflammation et peuvent conduire à la maladie.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) à Melbourne, en Australie, a examiné comment la mort des cellules nécroptotiques est affectée lorsque le gène qui la contrôle est modifié.
« C’est une bonne chose dans le cas d’une infection virale, où la nécroptose tue non seulement les cellules infectées, mais demande au système immunitaire de réagir, de nettoyer les choses et de mettre en place une réponse immunitaire plus spécifique et plus durable », a déclaré Sarah Garnish. , l’auteur principal de l’étude. « Mais lorsque la nécroptose est incontrôlée ou excessive, la réponse inflammatoire peut en réalité déclencher la maladie. »
Les chercheurs ont découvert que certaines personnes naissent avec un polymorphisme – la présence de deux ou plusieurs formes variantes d’une séquence d’ADN spécifique – au niveau de l’acide aminé 132 MLKL (S132P), qui améliore la capacité de MLKL à tuer les cellules.
« Pour la plupart d’entre nous, le MLKL s’arrête lorsque le corps lui dit d’arrêter, mais 2 à 3 % des personnes souffrent d’une forme de MLKL qui répond moins aux signaux d’arrêt », a déclaré Garnish. « Bien que 2 à 3 % ne semblent pas beaucoup, si l’on considère la population mondiale, cela signifie que plusieurs millions de personnes sont porteuses d’une copie de cette variante génétique. »
Pour examiner les effets potentiels de cette variante MLKL sur les humains, les chercheurs ont introduit sa version murine chez des souris génétiquement modifiées et ont découvert qu’elle conférait un effet de gain de fonction entraînant des défauts des cellules immunitaires et une formation dysfonctionnelle de cellules sanguines. (hématopoïèse).
Les chercheurs ont également observé une réduction du nombre de monocytes inflammatoires, des cellules qui se déplacent sélectivement vers les sites d’inflammation, produisent des cytokines inflammatoires et contribuent à l’inflammation locale et systémique. Ce fut le cas des souris atteintes de péritonite provoquée (inflammation du péritoine, des membranes et des organes de la paroi abdominale) et de celles infectées par Salmonelle bactéries.
Les chercheurs affirment que l’importance de leurs découvertes réside dans la manière dont ce type de variation génétique interagit avec des facteurs tels que le mode de vie, les antécédents d’infections et une constitution génétique plus large pour augmenter le risque de maladies inflammatoires. C’est ce qu’on appelle le risque polygénique, l’influence combinée de plusieurs gènes sur le développement d’un certain trait ou d’une certaine maladie.
« En prenant le diabète de type 2 comme exemple, il est rare qu’un seul changement génétique détermine si une personne développera la maladie », a déclaré Joanne Hildebrand, auteur correspondant de l’étude. « Au contraire, de nombreux gènes différents jouent un rôle, tout comme des facteurs environnementaux, tels que l’alimentation et le tabagisme. »
Ils disent que le polymorphisme MLKL S132P pourrait être essentiel pour comprendre comment MLKL et la nécroptose modulent la progression des maladies humaines polygéniques.
« Nous n’avons pas encore identifié cette variante du gène MLKL pour une maladie particulière, mais nous voyons un réel potentiel de la combiner avec d’autres variantes génétiques et d’autres signaux environnementaux pour influencer l’intensité de notre réponse inflammatoire », a déclaré Hildebrand.
Leurs découvertes soulèvent également la possibilité de développer un traitement médicamenteux personnalisé ciblant MLKL. Mais pour l’instant, les chercheurs étudient si une nécroptose incontrôlée pourrait être utile dans certaines circonstances, par exemple pour fournir une meilleure réponse défensive à certaines infections virales.
« Des changements génétiques comme celui-ci ne s’accumulent généralement pas dans la population au fil du temps, à moins qu’il n’y ait une bonne raison. En général, ils sont transmis parce qu’ils font quelque chose de bien », a déclaré Garnish. « Nous examinons les aspects négatifs de ce changement génétique, mais nous recherchons également les aspects positifs. »
L’étude a été publiée dans la revue Communication nature.
Source: WEHI
